Nature子刊：近10万人随访证实NIPT Plus可作为产前一级筛查方法

关键词/无创产前基因检测  文/基因慧

北京时间3月5日凌晨，国际权威学术期刊《Nature》子刊《Genetics in Medicine》发表了一篇题为《无创产前检测在染色体疾病扩展性筛查中的临床效用》的文章，由中南大学生命科学学院医学遗传学研究中心、湖南家辉遗传专科医院、湖南省妇幼保健院、贝勒医学院分子与人类遗传学系和贝瑞基因合作发表，该研究证实NIPT Plus可作为产前一级筛查方法。

1实验背景

与常染色体非整倍体一样，一些染色体亚显微结构异常（微缺失/微重复）也会导致先天性畸形、器官功能障碍、生长发育迟缓、智力残疾、自闭症等，占新生儿先天性异常的1-2%，给家庭和社会带来严重的经济和精神负担。据有关研究表明，染色体异常排名前11位的包括：T21、22q11.2缺失综合征、Cystic Fibrosis、T18、T13、Fragile X、1p36缺失综合征、SMA、Prader-Willi综合征、Angelman综合征、Cri du Chat 综合征。22q11.2缺失综合征的发生率排第二，仅次于T21。在这前11位染色体异常中，有5种是微缺失/微重复综合征。

MMS大多为新发突变，其发生与孕妇年龄无关，常规产前检测技术难以发现。将NIPT检测范围扩展至染色体微缺失/微重复，是临床迫切的需求。

根据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）最近的指南，专家普遍认为在大规模人群研究证实扩展性无创产前筛查的临床表现之前就将其应用于临床是不合适的。为了解决上述问题，研究团队设计开发了一种称为NIPT Plus的流程，比传统NIPT拥有更深的测序深度，并使用组合数据分析算法来另行读取与MMS相关的全基因组CNV。

2实验方法

该研究招募了94,085名单胎妊娠女性并对胎儿异常进行前瞻性研究，评估了扩展性无创产前筛查（NIPS-Plus或NIPT Plus）在染色体非整倍体和全基因组微缺失/微重复综合征（MMS）检测中的临床表现。母血游离DNA经PCR-free建库，NextSeq CN500测序，使用经改进的拷贝数变异（CNV）calling算法对胎儿异常进行检测分析。

3样本设计

38,023例（40.41％）高危妊娠，孕妇年龄≥35岁（中位数37岁，范围35-53岁）；

56,058例（59.58％）低危妊娠，孕妇年龄<35岁（中位数29岁，范围15-34岁）；

4例（0.004％）孕妇年龄不详。

除了31例胎龄未知和23例胎龄不到11周的样本外，血样采集于胎龄的11周到39周（中位数为17周），经校对后的胎儿DNA含量中位数为10.8%。

4实验结果

共计1128例（1.2%）具有临床意义的胎儿染色体异常的阳性结果，包括965例染色体非整倍体（1.026%）和163例（0.174%）MMS。通过随访验证，T21、T18、T13的阳性预测值（PPV）分别为95%、82%、46%，DiGeorge综合征的PPV高达93%。

研究证实，针对常见的非整倍体和DiGeorge综合征，NIPT Plus具有较高的PPV，对其他MMS具有中度PPV。NIPT Plus可作为产前一级筛查，提高具有临床意义的胎儿染色体异常的检出率。

5讨论

目前NIPT用于检测常见的胎儿常染色体三体综合征（NIPT）和性染色体非整倍体（SCA），已经被临床医生和患者广泛接受，但对于罕见染色体疾病综合征的检测的临床价值，仍然存在争议。

本研究通过大队列人群研究证实NIPT Plus在检测染色体微缺失和重复时表现出高灵敏度和特异性，同时对检测常见的非整倍体也有非常高的灵敏度和特异性。

这是首个包括高危和低危妊娠等的大规模孕妇群体的前瞻性研究。研究团队也提出建议：将NIPT Plus与超声相结合，作为胎儿致病性CNV妊娠常规筛查的新标准。

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参考链接：

1.https://www.nature.com/articles/s41436-019-0467-4

 编者：Candice  校对：Eric/Cindy  审核：Mark

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